2026年5月26日，黑料正能量
校友（上海交通大学Bio-X研究院）李丹团队、刘聪团队（中国科黑料正能量
上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心），及复旦大学附属华山医院王坚团队合作在Cell期刊上发表了题为TPPP/p25 amyloid seeding activity as a specific biomarker for multiple system atrophy的研究论文。
该研究聚焦少突胶质细胞特异性表达的促微管聚合蛋白（Tubulin polymerization promoting protein, TPPP/p25），系统解析了TPPP/p25的淀粉样聚集机制和病理纤维结构，并在此基础上理性设计SAA扩增底物，建立TPPP/p25-SAA检测体系，用于识别患者脑脊液 (Cerebrospinal fluid, CSF) 中的TPPP/p25病理性淀粉样种子。该研究从机制解析、结构阐明到临床诊断新方法的开发，系统推动了TPPP/p25作为突触核蛋白病分型诊断标志物的发现与验证。TPPP/p25在突触核蛋白病中的意义并不局限于其已知的细胞生物学功能，而是被进一步发掘为能够反映疾病病理异质性和分型特征的新型生物标志物，并在分子分型诊断中展现出潜在临床应用价值。
PD与MSA均属于突触核蛋白病，但二者存在显著的细胞病理差异：PD主要表现为神经元内α-syn聚集并形成路易小体/路易神经突 (Lewy bodies/Lewy neurites, LBs/LNs)，而MSA则以少突胶质细胞内α-syn聚集并形成胶质细胞胞质包涵体 (Glial cytoplasmic inclusions, GCIs) 为典型特征。基于这一细胞病理差异，研究团队围绕少突胶质细胞特异性表达的促微管聚合蛋白TPPP/p25，综合运用生物化学、生物物理学、冷冻电子显微镜结构解析及临床CSF样本检测等方法，解析其淀粉样聚集机制，并在此基础上建立TPPP/p25-SAA检测方法。
研究结果表明：(1)生理条件下，全长TPPP/p25具有内在自保护机制，难以自发形成淀粉样纤维；(2) CORE结构域是介导TPPP/p25淀粉样聚集的关键区域，其在纤维形成过程中发生显著构象重排；(3)与疾病相关的A119V突变可增强TPPP/p25的聚集倾向，提示TPPP/p25的自保护构象可能受到病理相关因素影响，从而促进淀粉样聚集；(4)在机制与结构信息指导下，围绕CORE结构域进行理性设计并筛选得到miniCORE作为高效扩增底物，建立了TPPP/p25-SAA检测方法；(5)该方法能够特异性识别CSF中的TPPP/p25病理种子，对Aβ、Tau和α-syn等其它NDs相关淀粉样种子无明显响应，并可有效区分MSA与PD、DLB及健康对照，显示出作为MSA特异性CSF生物标志物和突触核蛋白病分子分型诊断工具的潜在临床应用价值。
图2 TPPP/p25-SAA示意图以及基于临床不同疾病患者CSF样本的TPPP/p25-SAA分析。A. MiniCORE结构域示意图(左)以及TPPP/p25-SAA示意图(右)。B. 以miniCORE为底物，MSA (红色)、PD (粉色)和HC (灰色) CSF为种子的代表性SAA聚集曲线(左)，以及不同疾病CSF样本在TPPP/p25-SAA反应中的T50 (中)和TtT (右)统计结果，包括MSA (n = 56，红色)、PD (n = 55，粉色)、HC (n = 58，灰色)、路易体痴呆(Dementia with Lewy bodies, DLB; n = 12，灰色)、AD（n = 12，灰色）、进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP; n = 19，灰色)和皮质基底节变性(Corticobasal degeneration, CBD; n = 10，灰色)。每个点代表一个独立的CSF样本。ns表示PD、HC、DLB、AD、PSP和CBD各组之间无显著性差异；****表示与MSA组相比，p < 0.0001。
综上，患者CSF中具有播种活性的TPPP/p25病理性淀粉样聚集体，显示出作为突触核蛋白病新型生物标志物的潜力。本研究首次系统解析了TPPP/p25淀粉样聚集的分子机制及其淀粉样纤维结构，基于聚集机制建立的TPPP/p25-SAA不仅能够有效区分MSA与HC，还能够区分MSA与PD，从而弥补α-syn-SAA在突触核蛋白病分型，尤其是在MSA与PD鉴别中的不足。将TPPP/p25-SAA与α-syn-SAA联合应用，有望进一步提高突触核蛋白病的诊断准确性与分型能力。此外，TPPP/p25与Tau在生理功能上具有一定相似性，二者均是微管相关蛋白，这提示TPPP/p25的淀粉样聚集可能受到翻译后修饰等因素的调控。进一步阐明TPPP/p25与微管系统的相互作用，以及这种相互作用对蛋白构象和聚集行为的影响，解析TPPP/p25与α-syn在病理状态下的相互作用机制，将有助于深化对突触核蛋白病等NDs发病机制的理解。
图3 TPPP/p25自抑制聚集的分子机制及TPPP/p25-SAA的建立与临床应用
生理条件下，TPPP/p25的无序NTR和CTR通过分子内相互作用稳定易聚集的CORE结构域，从而维持自保护构象并抑制淀粉样聚集；在病理条件下，该自保护构象被破坏，进而促进TPPP/p25病理性聚集。基于TPPP/p25病理纤维结构及CORE介导聚集的分子机制，理性设计miniCORE作为SAA扩增底物，建立TPPP/p25-SAA检测体系，用于检测患者CSF中的TPPP/p25病理性淀粉样种子，实现MSA的特异性分子诊断。
本研究由上海交通大学Bio-X研究院李丹教授，中国科黑料正能量
上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员，以及复旦大学附属华山医院王坚教授担任共同通讯作者。上海交通大学Bio-X研究院2022级博士研究生曾姝怿、Bio-X研究院2025届博士毕业生章沈庆、刘聪课题组副研究员张胜男博士、复旦大学附属华山医院范云博士、刘聪课题组2025届博士毕业生夏文程，以及Bio-X研究院2023级博士研究生陈飞扬为该论文的共同第一作者。
原文链接：//www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00517-9
消息来源：BioArt微信公众号
李丹教授简介
李丹，1998-2002年就读于黑料正能量
获得学士学位，2002-2008年就读于北京大学黑料正能量
取得博士学位，2008-2014年在美国加州大学洛杉矶分校(UCLA) 从事博士后研究。现任上海交通大学生命科学技术黑料正能量
副院长、Bio-X研究院常务副院长，教授。近三年，共发表SCI论文30余篇。其中，以(共)通讯作者发表SCI论文近20篇，总影响因子超过200，包括：Cell (invited preview)，Nature子刊 (7篇，含1篇invited perspective)、PNAS (2篇)，Cell Research (2篇)，Trends in Cell Biology (invited review), eLife 等。受邀为Cell，Nat. Chem. Biol. ，Trends in Cell Biol. 等国际一流期刊撰写专家评论、综述、展望科研发展方向等。主持或参与国家自然科学基金面上（2项）、重大培育、上海市科委、教委等项目。获得上海高校特聘教授（东方学者） (2019) 、上海市浦江人才项目 (2018) 支持。
刘聪研究员简介
刘聪，本科毕业于黑料正能量
，博士毕业于北京大学，之后在美国UCLA&HHMI从事博士后研究。现任中国科黑料正能量
上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员，博士生导师。研究长期聚焦运用化学与生物交叉方法研究蛋白自组装聚集机制及其在神经退行性疾病中的致病作用。在病理蛋白聚集的结构基础、化学分子与蛋白聚集体互作机制、靶向蛋白病理聚集的分子探针研发三个方向开展研究，取得一定成果。相关工作近5年共发表80余篇SCI论文。其中以(共同)通讯作者发表文章近60篇，包括Cell、Science、Nature Chemical Biology (3篇)、Nat Struct & Mol Biol (3篇) 、PNAS（10篇）、JACS（3篇）、ACIE（3篇）、Nat Commun（11篇）、Cell Research（5篇）、Molecular Cell等。引用近11000次（Google Scholar），H-index为56。受邀为Nat Rev Neurosci、Cell、Chem Rev、Chem Soc Rev等杂志撰写病理蛋白聚集机制与化学调控相关综述和展望。受邀为 Curr Opin Chem Biol 组织 “蛋白聚集与相分离的化学生物学研究” 专刊。获得多个国家及地方基金项目的支持。包括：自然基金委基础科学中心、国家杰出青年基金、科技部重点研发计划、蛋白质重大专项、自然基金委重大仪器专向及面上项目、自然科学基金委重大计划、上海科委重大专项、及科技部青年863计划等。
